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另一个有线性的“稀有目标”已经被使用了!在插入许多经典目标药物的墙壁的EGFR20外骨骼中的突变有什么神圣之处? | 奇点深度

EGFR基因的生长是否能够将基因突变插入靶向药物?

肺癌“EGFR基因突变型,19外光谱缺陷突变”的意义是什么?

本文对EGFR基因突变及相应的靶向药物进行了全面分析

一、另一个有线性的“稀有目标”已经被使用了!在插入许多经典目标药物的墙壁的EGFR20外骨骼中的突变有什么神圣之处? | 奇点深度

2021年9月16日,美国FDA加速审批通过抗癌新药mobocertinib上市，用于治疗携带EGFR 20号外显子插入突变（EGFR Exon 20ins）、接受含铂化疗期间或之后出现病情进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

这是针对EGFR突变肺癌的另一个里程碑,早在mobocertinib还使用开发编号TAK-788的"步行车",它的声誉已经非常高,许多医生和病人已经充满了期望,人们希望莫博塞蒂尼布能打破Exon20ins治疗僵局。

因为EGFExon20in在EGF突变中是非常特殊的,各类经批准 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂的靶向药物,他们中的大多数都撞到了墙上。认识自己,认识他,在战斗和胜利中胜利。EGFRExon20ins的特质是什么?这篇文章有一个大结局.

罕见的“EGFR第三大变异”

基因中有许多不同类型的突变。EGFR突变也不例外。最頻繁的突變是第19個外行星缺失突變(Del19)和第21個外行星L858R突變。总共造成了80%以上的EGFR突变[1],這些兩個主要的突變通常被稱為古典或常見的EGFR突變。

Exon 20ins属于非经典突变/罕见突变的类别。但它也是 EGFR突变的“第三极点”,它跟随上述两个主要突变。世界各地的几项不同的研究表明平均,EGFR突变的5-6%是Exon20ins,最高报告检索率达到12%。大约2%的NSCLC患者携带Exon 20ins[1-3]。

图1:Exon20ins在中国2019年研究报告中占的份额

(来源:BMC癌症)

2 % 的 总 NSCLC,这意味着近年来在快速上升的温度治疗中检测出Exon20ins和几种罕见的突变率,例如,RET/ROS1的重新排序,MET14的外部指数跳跃突变等同。根据中国近800,00例肺癌的新病例的估计,相应的Exon20ins患者约有140,00例,不是个小数字。

而从患者特征来看，Exon 20ins在女性、非吸烟者和NSCLC患者中常见,有组织腺癌。但是,传统的EGFR突变患者也表现出类似的特征[5-6]。通过这些特性,最初很难从所有NSSCLC种群中区分Exon 20ins。

罕见的突变不是可怕的,可怕的是缺乏治疗药物。 Exon20ins突变的特殊效应,过去使准确的治疗难以实现,是这种突变的最独特迹象。

“不兼容的突变”,TKI使它不可能

不同类型的EGFR突变可以区分。Exon 20ins的子群也是高度异构的。下图左侧的饼图，它反映了不同类型的Exon20ins突变的比例,在自然界中,大多数突变被插入和/或复制在框架内[3]。

图2:中国2020年研究报告中Exon20ins的具体类型和联合

（图片来源：Molecular Oncology）

插入突变的发生位置和长度不同,影响也不同。例如,A763_Y764insFQEA位于外光子20的αChelix区域,是一个小变异子类型。TKI类药物对目标药物疗效的影响并不显著[7-8]。但超过90%的Exon20ins在αC螺旋之后出现在C端环上[3]。

图3:大多数Exon20ins在αC旋转后在C环的末端出现

（图片来源：Signal Transduction and Targeted Therapy）

研究显示，大多数这些exon20ins突变改变αC螺旋的结构。此外,将磷酸盐结合环(P-loop)推入原先的TKI目标药物的结合口袋导致空间阻塞。使绑定的口袋大大缩小,下图的红色部分显示了插入突变所引起的空间位移[9]。

图4:Exxon20ins产生显著的空间阻抗和绑定口袋缩小

（图片来源：Nature Medicine）

“结构决定功能”，EGFRExon20ins,造成结构性变化,为了使TKI目标药物难以有效地融入外部编码器结构领域,无论是吉菲特、埃洛特尼、埃克特尼、亚法特人第二、达科特人第三、亚希特人第三、亚米特人第三、抑制 EGFR Exon 20ins的能力有限[9]。

在结构的变化发生后,Exon20ins基因突变型EGFR蛋白的结构与野生基因突变型EGFR蛋白相似。因此,在TKI目标药物抑制突变蛋白的同时,它也可以结合和抑制正常细胞中的野生蛋白质。这导致剂量限制毒性(DLT),副作用可以缩小治疗窗口[10]。

即使有效的结合是不可能的,TKI的原始目标药物只能观察Exon20ins激活EGFR蛋白促进癌症,但它具有强大的无效性,幸运的是,mobocertinib的出现有望打破治疗僵局。

准确检测病道及目标治疗后续行动

从一些真实世界研究,EGFRExon20ins患者使用原型TKI类靶向药物,疗效实际上比白金化疗低[11]。美国电子医疗记录也显示,晚期NSCLC患者的Exon20ins5年生存率仅为8%。大约19 % 的 EGFR 经典突变患者明显降低了[12].

图5:一项在中国的实例研究表明,EXON20ins患者已达到初级化疗中级PFS6的水平。 在4个月内,EGFR-TKI初级治疗中级PFS的水平为2,在9个月内,化疗明显优于TKI

（图片来源：Lung Cancer）

五年的生存率只有8%,“癌症之王”胰腺癌也是如此,因此,医生和病人迫切地等待新的药物,这些药物将对EGFRExon20ins有效。但“精准治疗，检测先行”，只有准确地检测和发现Exon20ins患者,新的治疗药物如莫博塞蒂尼布可以被使用。

这还涉及 EGFRExon20ins治疗的另一个主要挑战,即缺乏检测手段,病人的诊断率很低。已有研究显示，现有的商业PCR检测率低于Exon20ins突变检测率,甚至不可能覆盖一些更常见的EGFRExon20ins突变[13]。

第二代序列(NGS)比PCR更全面。它可以检测各种先前已知或未知的EGFR Exon 20ins突变。因此多项研究显示，由NGS测试的Exon20ins,只有50%能被PCR检测,这可能影响先前报告的Exon 20ins突变频率[15]。

图6:只有NGS检测出的Exon20ins的微小部分能被诊断为PCR

(Source: Thoracic Oncology Journal)

基于早期临床研究的良好疗效数据,这种莫博塞蒂尼布,在美国获批上市时，基于NGS的伴随检测同步,最新的NCCN临床实践指南建议使用莫博塞蒂尼布治疗,EGFRExon20ins在NSSCLC中被列为可检测的正常位置,与传统的EGFR敏感突变相比.这 将 促进 发展 国内 的 测试 方法,从而指导临床治疗。

图7: 2021年NCCN指南第6号列出推荐的EGFRExon20ins

而据了解，mobocertinib的上市许可申请（NDA）已于今年7月正式获得国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心受理，并允许被纳入优先审查和批准程序,人们相信,莫博塞蒂尼布不久也会对EGFR Exon 20ins的中国人带来好处。

参考资料：

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9.Robichaux J P, Elamin Y Y, Tan Z, et al. Mechanisms and clinical activity of an EGFR and HER2 exon 20–selective kinase inhibitor in non–small cell lung cancer[J]. Nature Medicine, 2018, 24(5): 638-646.

10.Vasconcelos P E N S, Kobayashi I S, Kobayashi S S, et al. Preclinical characterization of mobocertinib highlights the putative therapeutic window of this novel EGFR inhibitor to EGFR exon 20 insertion mutations[J]. JTO Clinical and Research Reports, 2021, 2(3): 100105.

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12.Girard N, Bazhenova L, Minchom A, et al. MA04.07 Comparative Clinical Outcomes for Patients with NSCLC Harboring EGFR Exon 20 Insertion Mutations and Common EGFR Mutations[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2021, 16(3): S145-S146.

13.Hwang I, Kim S, Chun S, et al. P2.01-51 Next-Generation Sequencing for Effective Detection of Various EGFR Exon 20 Insertions (E20ins) in Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2019, 14(10): S659.

14.Bauml J M, Viteri S, Minchom A, et al. FP07.12 Underdiagnosis of EGFR Exon 20 Insertion Mutation Variants: Estimates from NGS-based Real-World Datasets[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2021, 16(3): S208-S209.

15.Burnett H, Emich H, Carroll C, et al. Epidemiological and clinical burden of EGFR Exon 20 insertion in advanced non-small cell lung cancer: A systematic literature review[J]. PLoS One, 2021, 16(3): e0247620.

声明: 产品尚未在中国批准, 本文仅供专业交流使用.

VV-MEDMAT-55320

批准日期:2021.10

本文作者丨谭硕

二、 EGFR基因的生长是否能够将基因突变插入靶向药物?

可以吃的，阿法替尼不是很适合，控制效果差点。20号外显子插入突变一般采用奥希替尼(AZD9291)，这个有些城市已经纳入医保。建议最好是找到主治大夫，他们都知道的。

三、肺癌“EGFR基因突变型,19外光谱缺陷突变”的意义是什么?

肺癌晚期坚持放化疗，心态放宽也有可能好，这个基因突变并不是遗传问题，而是肿瘤细胞存在EGFR基因突变，有这个基因突变，说明口服EGRF靶向药物可以有效，对于晚期肺癌患者来说，是个福音。不幸中的大幸。

四、本文对EGFR基因突变及相应的靶向药物进行了全面分析

EGFR基因的突变点

肺癌是一种恶性肿瘤,其发病率和死亡率是世界最高的。非小细胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌的80%左右。目前，晚期NSCLC的标准治疗方法是联合白金化疗。但化学疗法对晚期NSCLC患者的生存效果有限。在非小细胞肺癌中,EGFR基因的突变频率非常高,尤其是那些不吸烟的亚洲裔女性。更明确地研究了EGFR基因和相应的靶向药物的突变位置。

图1:EGFR基因突变位置及药物指导

如上图所示，在外胚胎18、19、20和21中,EGFR基因的共同突变部位发生。其中,第19个外部放大器的非传送器缺陷突变占了大约45%。21个外部放大器的L858R点突变占40-45%,这两个突变被称为共同突变。其他突变称为罕见突变。重要的是, EGFR基因具有药物敏感的突变,就是说,在发生突变后,你可以使用靶向药物,也有耐药位点，换句话说,对目标药物(例如T790M突变)的药物抵抗是药物抵抗点。它也占突变频率的50%左右。

EGFR第一代靶向药物

如果基因检测发现 EGFR有共同的突变部位,这是第19个外部显示器缺少的非传输代码,或第21个指数的L858R误义语义变异,可以考虑使用第一代 EGFR 靶向药物,也就是吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）和埃克替尼（凯美钠）。当然,这不是说这些基因突变的存在必然是有效的,还有其他药物耐药的地方,下面是活性突变,如KRAS,BRAF,此外, HER2 、 c-MET 等基因的突变会引起绕道活性。所以当病人选择测试 EGFR基因时,最好是系统地进行所有常见的突变。一是避免不属于EGFR突变的泄漏,其次是筛查那些抗药基因突变。如果有抗药基因突变,使用靶向药物是不盈利的。相反,它花费了大量的药物。

关于药物选择上，患有EGFR基因突变的患者选择使用哪种靶向药物。一项涉及1122名病人的台湾研究表明以罗提特比吉菲特更长寿,其疾病控制率、中性肺炎和中性肺炎为65.8%和58.9%、4.6个月和3.6个月、10.7个月和9.6个月。两者之间的区别并不那么明显。而且,伊罗利丁的副作用远比吉菲丁的副作用更大。

非小细胞肺腺瘤患者脑转移,由于血脑壁垒的渗透率较高,和较高的血浆暴露浓度,因此,通过脑膜图的特洛凯比吉芬尼丁的比重高,因此,最大的乙烯浓度是脊髓液中,目标在颅内转移中聚集(见图2)。对脑转移患者来说,使用ulothiene是比较理想的.尽管乙烯和乙烯结构相似,但是需要一天三次, 峰值浓度波动很大.还有象只一天一次,在半衰期、治疗浓度和生物可用性方面,乙烯是最好的。乙酰胺的缺点是相对大的副作用.

图2：厄洛替尼和吉非替尼的脑脊液浓度、血脑屏障渗透率，可以看出厄洛替尼明显优于吉非替尼，但是吉非替尼也具有入脑能力。

让我们看看洛杉矶的一个研究。这项研究分析了14年前的一些临床研究,对四种EGFR的靶向药物：易瑞沙、特罗凯、凯美钠还是阿法替尼（2992）进行了统计，阿菲丁是 EGFR TKI的第二代,为不可逆抑制剂，它有两个目标, EGFR 和 HER2.它尤其适用于 HER2 突变导致 EGFR TKI 药物耐药的案例。总结并预测相关临床资料.结论四种TKI指标药物均具有治疗效果.但是,伊罗利丁和阿菲丁的效果更好,但发疹、腹泻等副作用也更大,见下图：

图3:四种 EGFR TKi的疗效与副作用比较

EGFR罕见突变和阿法汀

吴永教授领导工作队,我国肺癌患者使用丙烯酸盐的研究。发现阿菲汀对某些罕见突变的EGFR基因有较好的影响。EGFR基因G719X、L861Q和S768I的患者获益更好。但其他变异类型则较不活跃。此外,阿菲汀对T790M突变和T20插入突变患者的控制效果不佳。其中一些病人从药物的使用中获益较少,而不是从标准化治疗中获益。因此,为使用第一代 EGFR 靶向药物超过一年,也就是说,T790M突变患者更有可能存在。谨慎使用阿法替尼，此外,它还应用于已经授权的Occitane(AZD9291)。

图4:EGFR基因在罕见的突变部位较好地从字母素的使用中获益

EGFR第一代靶向药物耐药原因

一般而言，第一代EGFR基因针对特洛基、爱尔兰和凯米钠的药物具有耐药时间。抗药性的主要原因是T790M突变。突变的概率大约是60%,已上市的靶向药物AZD9291一般可以用于靶向突变部位。这是AsLicon推出的第三代 EGFR TKI,当然,并非所有的抗药性都是由于 EGFR基因中的T790M突变引起的,其他耐药原因包括c-MET扩散、HER2突变、低KRAS或BRAF的激活等。一些病人转为小细胞肺癌,如下图所示。

图5:第一代 EGFR TKI抗药机理

如何解决EGFR药物耐药性的问题,这应该是副作用。下面的图表是作者对某些文献的引用,以及这位女士所组织的文章的反应策略。关键在于首先找出药物抵抗的原因。目的使用治疗措施。如果有一个T790M,使用氧酚(AZD9291),其他突变如何导致药物耐药性应结合考虑。或参加相应的临床试验,寻找机会入组。

图6:第一代靶向药物耐药性的原因和反应策略

药用抗氧化物(AZD9291)

橡胶是 EGFR-TKI的第三代目标,对T790M突变引起的抗药性反应率很好.在两个临床试验中，T790M阳性患者的客观反应率分别为57 % 和61 % 。2015年11月,美国食品药品监督管理局批准其上市,在美国治疗的费用大约是每月800元人民币,该药还在中国进行临床试验,未获批。然而,病人已经表现出对药物的抵抗力,它通过基因组序列发现,主要的突变部位是EGFR基因上的C797S(见下图)。如果C797S和T790M在不同的染色体上,则称为反式构型，患者可使用世代和三世代EGFR-TKI联合控制(例如Trocay和oscithin联合),但是如果病人测试的基因突变显示C797S和T790M在同一染色体中,也就是顺式构型，目前没有可控制的靶向药物,病人可以注射化疗和抗血管性靶向药物,以及适当空窗，等耐药基因丢失后，那些在预期之前对药物有耐药的靶向药物可以重新激活。

图7:EGFR基因C797S和T790M的结构决定了后续药物治疗方案

除了C797S以外,抗氧化物的原因是:还有c-MET的扩充,小细胞肺癌转化，下游激活KRAS或BRAF基因等,具体治疗措施与图5所示相似。但目前来看，抗药性的主要原因是C797S突变。应该指出,只有使用第二代基因序列技术才能识别C797S和T790M结构。使用武器PCR或数字PCR不是判断结构的好方法。有C797S和T790M阻塞结构的患者常出现。建议 尽可能 停止 代人 和 代人 的 结合,避免对肿瘤施加太多的选择性压力,后续更加棘手。

EAI045的传说

根据《自然》的一篇论文,在模型老鼠试验里，使用EAI045和西特洛克西汀抗体(EIBT)可以控制C797S引起的抗氧化物。这是我阅读和引用的第十个参考。有兴趣的朋友可以看见。但除了这份文件之外,EAI045的报告几乎没有。文中没有解决C797S和T790M的结构问题。在老鼠中,C797S和T790M都是周期性或反周期性。

图8:EAI045与小鼠EBP实验数据相结合

此外,我们还可以观察EAI045单一无对小鼠肿瘤的控制作用(图中的蓝色列),不管有C797S还是没有。只有EAI 045和EBP结合,在老鼠身上显示肿瘤的缩小。当然缩小是是否存在C797S,所有可以观察(图中红色的列),两个目标药物之间似乎有累积效应.此外,文献只包含几只老鼠(EAI045和IBM组合5只老鼠),这些 数据 需要 随后 核查,到临床阶段还有很长的路要走。也有传说，由于大副作用,该药被药厂停用.

简言之,EAI045值得注意。但这只是一次性的注意问题。这个化合物的距离也是很长的。但我还预计EAI045和 ibuprofen联合在病人身上会有效吗?是用C797S和T790M吗?但似乎没有进行任何临床试验来进行这项研究。没有可靠的数据供参考.

编者:翱宇

参考文献：

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