石枫课题组在《中国化学》Breaking Reports发表代表性成果

这篇文章来自微信公众号码:X-MOLNews

副标题:新型轴向手性芳基烯烃-吲哚骨架的催化不对称构建

消旋化现象是自然界中一个重要的基本属性。许多天然产物、生物活性分子、手性配体和催化剂中都存在轴向手性芳香环骨架，并存在外消旋现象。这种骨架的催化不对称结构引起了化学工作者的浓厚兴趣。其中，轴向手性联芳基环和杂芳基环骨架的催化不对称结构发展迅速(图1a)。相比之下，轴向手性烯烃-芳环骨架的催化不对称结构发展非常缓慢，这主要是由于低旋转能垒、弱构型稳定性、(Z/E)选择性和对映选择性难以控制的挑战。特别是轴向手性烯烃杂芳环骨架很少报道。这种骨架的催化不对称结构属于未知化学领域，更具挑战性。这是因为轴向手性烯烃和轴向手性五元杂芳环都是这种骨架中的结构单元，导致较低的转动能垒和较弱的构型稳定性。因此，新的轴向手性烯烃-杂芳环骨架的设计和实现这种骨架的催化不对称构建的独特策略的开发已经成为亟待解决的科学问题(图1b)。

图1。轴向手性芳香环骨架催化不对称构筑的研究现状

由于吲哚的独特性质和类吲哚的轴向手性杂芳环骨架在催化剂、配体和生物活性分子开发中的重要性，这类轴向手性骨架的催化不对称构建近年来受到化学家的高度关注，并成为一个新的研究领域。江苏师范大学石峰课题组(点击查看简介)一直致力于吲哚手性杂环骨架的催化不对称构建研究，并采取了新的策略——设计新的吲哚平台分子(吲哚甲醇、吲哚烯烃、芳基吲哚等)。)及其参与的催化不对称反应，从而实现了具有复杂多样结构(Acc。化学。第2020、53、425号决议)。特别是近年来，研究小组采用这种策略实现了多种新型吲哚轴向手性骨架(Angew)的催化不对称构建。化学。Int。艾德。，2017，56，116；安琪。化学。Int。艾德。，2019，58，3014；安琪。化学。Int。艾德。，2019，58，15104；琴。化学杂志。，2020，DOI: 10.1002/cjoc.202000022).

为了解决新的轴向手性烯烃-杂芳环骨架的设计和催化不对称构建的科学问题，石峰研究组希望将烯烃-吲哚骨架设计为一种新型的轴向手性烯烃-杂芳环骨架，并实现这种骨架的催化不对称构建(图2a)。然而，如何通过合理的设计增加轴向手性烯烃-吲哚骨架的转动能垒以保持构型的稳定性是一个非常具有挑战性的课题。然而，实现轴向手性烯烃-吲哚骨架的催化不对称构筑，解决反应的(Z/E)选择性和对映选择性的控制问题是一项非常困难的任务。

基于对吲哚甲醇化学的理解。化学。，2017，82，7695)，石峰的研究组设计了炔基吲哚甲醇作为一种新型吲哚甲醇平台分子来构建轴向手性烯烃-吲哚骨架(图2b)。该设计基于如下思想:在手性布朗斯台德酸(B*-H)的催化下，炔端具有大空间取代基的炔基吲哚甲醇可作为1，两亲试剂，接受环状两亲核试剂的攻击，发生催化不对称(4+n)环化反应。由于在双键末端新生成的大空间位阻基团的存在和新构建的环体系的存在，所构建的烯烃-吲哚骨架不能自由旋转，因此可以生成具有相对稳定的轴向手性的新型烯烃-吲哚骨架。

图2。新型轴向手性烯烃-吲哚骨架的设计与构建策略

在这一策略的指导下，史峰的研究小组设想在炔基吲哚基甲醇的炔基末端引入叔丁基以增加空间位阻，在吲哚基甲醇的苄基位置引入二芳基以增加反应活性，使用容易被B*-H活化的萘酚或苯酚作为环状两亲核试剂，并设计手性磷酸(CPA)催化的炔基吲哚基甲醇与萘酚或苯酚的不对称(4+3)环化反应(图3)。通过该反应，实现了新型轴向手性芳基烯烃-吲哚骨架的催化不对称构建，具有良好的收率、优异的(Z/E)选择性和高对映选择性(均> 95:5 E/Z，高达98%收率，97% ee).

图3。反应设计和可能的反应过程

通过对反应底物应用范围的考察，作者发现无论是在炔基吲哚甲醇1的吲哚环和苄基位引入各种取代基，还是在萘酚2的不同位置引入吸电子或给电子取代基，反应都能顺利进行，并能以良好的产率和高的立体选择性获得轴向手性芳基烯烃-吲哚衍生物3(图4)。

图4。吲哚甲醇和萘酚反应底物应用范围的研究

作者还试图使用取代苯酚7作为两亲核试剂，与炔基吲哚基甲醇1进行催化不对称(4+3)环化反应(图5)。结果表明，该反应具有良好的底物相容性，二取代和三取代苯酚均可适用于该反应，并可获得相应的具有高立体选择性的轴向手性烯烃-吲哚衍生物8。

图5。吲哚甲醇和苯酚反应底物应用范围的研究

此外，作者通过对比实验研究了催化剂活化底物的方式以及炔基吲哚甲醇苄基取代基对反应活性的影响。结果表明:(1)萘酚的羟基和吲哚基甲醇的氨基在反应中起关键作用(图6a)。作者推测这两个基团可能在反应过程中与手性磷酸形成氢键。(2)在吲哚基甲醇的苄基位置上的二芳基在底物活性中起重要作用。作者推测这可能与二芳基在反应中稳定碳阳离子中间体的能力有关。作者通过理论计算进一步证实了这一推测(图6b)。

图6。对照实验

在该反应中，萘酚分别攻击炔基吲哚基甲醇的两个亲电位点。作者认为，根据不同亲电位点受到攻击的不同顺序，有两种可能的反应途径。第一条反应路线:萘酚的α位首先与炔基吲哚甲醇的炔基发生亲核加成反应，然后酚羟基攻击炔基吲哚甲醇的苄基位完成分子内环化，最终得到目标产物；第二条反应路线:萘酚的酚羟基首先攻击炔基吲哚甲醇的苄基位，然后萘酚的α位攻击吲哚甲醇的炔基，从而完成不对称(4+3)环化反应。

作者与湖南科技大学焦银春课题组合作，对这两种反应路径进行了理论计算。结果表明，第一反应路径更加合理。基于理论计算，作者推测了反应的过渡态和催化剂活化反应物的活化方式(图7):炔基吲哚基甲醇与手性磷酸结合后，通过过渡态TS-1转化为二烯亚胺正离子中间体I。手性磷酸分别通过离子对和氢键作用激活中间体ⅰ和萘酚，使二者发生亲核加成反应，形成轴向手性中间体ⅱ，然后恢复芳构化，得到轴向手性中间体ⅲ。手性磷酸活化中间体三并使其脱水形成中间体四，中间体四经过分子内亲核加成反应，最终得到轴向手性芳基烯烃-吲哚衍生物。值得注意的是，通过理论计算，作者发现在手性磷酸的催化下，炔基吲哚甲醇可以转化为新的手性二烯-亚胺中间体ⅰ，这将为进一步研究这种新型吲哚甲醇参与的化学反应提供重要的理论依据。

图7。理论计算预测的可能反应途径

为了进一步研究这种轴向手性芳基烯烃-吲哚七元环骨架的稳定性，作者研究了温度对这种骨架稳定性的影响(图8a)。结果表明，轴向手性芳基烯烃-吲哚骨架在40℃时相对稳定，但在50℃时缓慢消旋。根据文献报道，外消旋异构体的旋转能垒必须高于24.0千卡摩尔-1，这样外消旋异构体中的两种对映异构体才能分离。通过外消旋化实验，作者计算出轴向手性芳基烯烃-吲哚并七元环衍生物的旋转能垒为28.0千卡摩尔-1(图8b)，仅略高于24.0千卡摩尔-1。该结果进一步说明设计和构建轴向手性烯烃-吲哚骨架是一项非常具有挑战性的任务。石峰的研究组通过炔基吲哚醇的催化不对称(4+3)环化反应，能够构建具有高(Z/E)选择性和高对映选择性的相对稳定构型的轴向手性芳基烯烃-吲哚骨架，证明了该策略在构建轴向手性烯烃-吲哚骨架方面的明显优势。

图8。消旋化实验

为了证明该反应的实用性，作者进行了大量的实验，并且该反应可以获得良好的产率和高立体选择性(图9a)。此外，作者衍生了该产品(图9b)。产物3ja不仅可以通过Sonogashira偶联反应引入炔基官能团，还可以转化为三芳基膦衍生物12。

图9。扩增和衍生实验

最后，作者针对肿瘤细胞的细胞毒性活性筛选了一些轴向手性芳基烯烃-吲哚化合物，发现化合物3ka对各种肿瘤细胞具有良好的抑制作用(图10)。

图10。细胞毒性试验

综上所述，江苏师范大学石峰课题组设计了一种新型的轴向手性芳基烯烃-吲哚骨架，手性磷酸催化炔基吲哚甲醇与萘酚或苯酚的不对称(4+3)环化反应首次实现了该骨架的高立体选择性构建。该研究小组还与湖南科技大学焦银春的研究小组合作，从理论上计算了可能的反应过程。该工作不仅实现了新型轴向手性芳基烯烃-吲哚骨架的催化不对称构建，而且代表了轴向手性烯烃-杂芳环骨架的催化不对称构建的第一个实例，为解决这类轴向手性骨架构建中的挑战性问题和为反旋转异构家族增加新成员提供了新的策略。此外，该工作还实现了一种新的炔基吲哚甲醇平台分子的设计及其在催化不对称(4+3)环化反应中的参与。通过理论计算发现了一种新的二烯亚胺中间体，推动了吲哚甲醇化学的发展。

上述研究结果以中文发表在《突破报告》上。j .化学。《中国化学》由中国科学院上海有机化学研究所和威利-VCH联合出版。它由“中国科技期刊优秀行动计划”资助，旨在成为世界一流的学术期刊。江苏师范大学研究生王从帅和李天珍为合著者，焦银春副教授和石峰教授为合著者。这项工作得到了国家自然科学基金和江苏省“六大人才高峰”项目的支持。

轴向手性芳基‐烯‐吲哚框架:一个新的阿托品体家族成员及其催化不对称构建

丛‐王帅、田‐李甄、刘思佳、于‐张晨、邓爽、任春娇、

琴。化学杂志。，2020，DOI: 10.1002/cjoc.202000131

史风教授简介

石峰，江苏师范大学化学与材料科学学院副院长、教授。他于2004年获得江苏师范大学硕士学位，2010年至2013年攻读由苏州大学和中国科技大学联合开发的博士学位，2012年至2013年在新加坡南洋理工大学担任访问学者。先后被评为江苏省杰出青年基金获得者、江苏省“333高层次人才”中青年学术技术带头人、江苏省“六大人才高峰”高层次人才、江苏省高校“蓝色工程”中青年学术带头人。主要从事手性杂环分子的催化不对称合成，为构建结构复杂多样的手性生物活性杂环骨架提供了一种有效的方法。记者在国际公认的主要科技期刊如Acc上发表了118篇学术论文。化学。“安琪。化学。Int。艾德，“秦。化学杂志。中国化学。" org.lett .，" chem.commun .，" adv.synthes.catalog .，" j.org.chem . "，其中10篇论文发表在影响因子大于12.0的期刊上。所有发表的论文被引用6713次，个人H指数为45。已发表的论文包括8篇被高度引用的环境影响评价论文和2篇热点环境影响评价论文。第一发明人申请了5项发明专利，授权了1项发明专利。先后获得江苏省科技二等奖、教育部自然科学二等奖、第三届化学杂志奖、亚洲核心项目演讲奖。他曾担任过《有机化学》的青年编辑委员会、《组织化学前沿》和《eur.j.org.chem》的国际编辑委员会。

史风教授课题组简介

江苏师范大学史风教授课题组成立于2013年。该研究组主要从事手性杂环分子的催化不对称合成，为构建结构复杂多样的手性生物活性框架提供了一种有效的方法。近年来，该研究小组致力于含吲哚母核的手性杂环骨架的催化不对称构建(Acc。化学。第2020、53、425号决议；安琪。化学。Int。艾德。，2014，53，13912；安琪。化学。Int。艾德。，2015，54，5460；安琪。化学。Int。艾德。，2018，57，5398；ACS Catal。，2017，7，6984；安吉尔。化学。int。艾德。，2019，58，8703)在轴向手性吲哚骨架的催化不对称构建方面取得了突破。化学。int。艾德。，2017，56，116；安琪。化学。Int。艾德。，2019，58，8703；安琪。化学。Int。艾德。，2019，58，15104；琴。化学杂志。，2020，DOI:10.1002/cjoc . 202000022；琴。化学杂志。，2020，DOI: 10.1002/cjoc.202000131).

史风教授课题组主页

https://www.x-mol.com/groups/Shi_Feng

本文由 在线网速测试 整理编辑，转载请注明出处，原文链接：https://www.wangsu123.cn/news/3587.html。