山大王文光课题组Nat.Commun.钴-酰胺协同催化合成1,2-二氢喹啉

近年来，山东大学王文广课题组通过“廉价金属-配体”协同催化机理(j am chem SOC)有效地实现了氮杂环芳香化合物的选择性还原。2017，139，17775–17778；ACS Catal.2019，9，3849-3857).最近，该研究小组还报道了在钴酰胺的共同催化下喹啉选择性还原成1，二氢喹啉，其结果发表在《自然通讯》上(DOI: 10.1038/S414 6020-15118-X)。

为了实现可持续的化学转化，二氢喹啉也是H2的潜在替代品，类似于还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)的结构。更重要的是，1，DHQ作为一种通用合成子，在生物活性分子、药物、天然产物等方面有着广泛的应用。它们可以通过碳氢官能化容易地转化为复杂的有机结构，并且可以实现不对称烯烃双官能化和氮官能化(图1a)。

苯的区域选择性催化加氢和杂芳烃的转移加氢引起了人们的极大关注，在这种思想的指导下，可以直接得到所需的DHQ。目前，在喹啉氢化成四氢喹啉(THQs)方面已经取得了重要进展(图1b)，但是迄今为止还没有发现相关的催化方法直接产生DHQ。通过催化获得1，二羟基喹啉的困难在于控制化学选择性和区域选择性，因为该反应总是遭受对四羟基喹啉具有更高反应性的二羟基喹啉的过度还原。因此，喹啉到DHQ的催化转化极具挑战性。

该领域的突破是近年来分别用过渡金属催化剂或无金属有机催化剂催化喹啉氢化硅烷化和硼氢化生成N-甲硅烷基化或N-硼化的1，DHQ。N-脱甲硅烷基或N-二硼烷保护可作为合成1，DHQ的替代路线。然而，这种氮保护/水解策略会遇到功能相容性和复杂的纯化问题，因此开发1，DHQ的直接合成方法是非常必要的。

金属-配体配位催化机制是一种实用的策略，通过它可以设计新的催化剂用于精确的化学转化。最近，山东大学的研究组和华中科技大学的廖研究组报道了在有效的钴-酰胺络合物的催化下，以H3N∙BH3为氢源，通过控制部分氢化将喹啉氢化成1，DHQ(图1c)。

(照片来源:nat.commun .)

对照实验表明钴络合物催化该反应。如果没有1，反应就不会发生。在优化的条件下，即在THF 25℃使用0.5 mol%的1，作者探索了底物范围(图2)。首先，相应的取代基-1，DHQ(3b，3c)可以通过将甲基变成苯基或溴基而高产率地获得。其次，各种喹啉如C1(2d)、Br(2e)、CH2OH(2f)、COOC2H5(2g)、nhccoch 3 (2j)、Bpin(2h)、C = CPh(2l)和C≡CPh(2k)都以良好的产率获得脱芳烃产物(3d-3l)。与酯基不同，酰基在这个过程中被氢化。乙酰喹啉(2m)与两当量的H3N∙BH3反应生成相应的羟基化合物(3m)，产率为89%。甲基喹啉的还原失败是由于空空间位阻对1，氢化(3n)的影响。喹啉转移加氢后生成1，DHQ(3o)是固体。

通常，喹啉的区域选择性1，还原不受芳基环上官能团的电子or 空性质的影响。在此温和的催化条件下，各种功能化的1，DHQ(3p-3ad)获得了良好的产率。特别是卤素取代的喹啉对该反应体系具有良好的耐受性。虽然已经报道了基于钴催化剂和H3N∙BH3作为氢源的炔烃和烯烃的氢化，但是在反应条件下，二氢反应选择性地发生在N-杂环的C=N键(3k、3l和3v)上。

该反应还能以极高的产率(3ae-3ah)有效地完成苯并噁唑、苯并噻唑、菲啶和吖啶的氢化。大部分1，DHQ可以很容易地大规模合成，其结构(3h，3u和3ag)由X射线单晶衍射确定。

(照片来源:nat.commun .)

DHQ被认为是喹啉加氢成THQ的关键中间体。事实上，在钴催化剂的存在下，H3N∙BH3可以进一步将1，二羟基喹啉还原为四羟基喹啉。在相同的条件下，用两当量的H3N∙BH3可以将2u减少到4u，产率极高。比较二氢产物3u和四氢产物4u的结构重叠部分之间的键距和键角，发现两种化合物的杂环部分之间存在显著差异(图3)。

(照片来源:nat.commun .)

类似于氧化和还原的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，作为部分饱和的杂芳族化合物，1，二氢喹啉可以同时作为氢化物受体和氢化物供体。在3mol % % CF3COHOH(TFA)的存在下，3u可以定量地将菲啶(2ag)还原为5，二氢菲啶(3ag)。在相同的条件下，3u也可以将吖啶(2ah)氢化成9，10-二氢吖啶(3ah)(图4a)。在酸催化的氢转移反应中没有观察到3u歧化反应。

通过1H核磁共振监测，得到的反应曲线可以清楚地看到3ah的浓度随时间增加，3u的消耗随时间基本相同(图4b)。然而，3u在2，二甲基吡啶-3，二羧酸中是稳定的。这些结果表明，3u是一种温和的有机氢化试剂，其氢化供给能力(δHH-)小于汉茨酯的氢化供给能力(δHH-= 69.3千卡/摩尔)。

作为一种重要的合成中间体，1，DHQ可以生成各种氮杂环化合物，如手性THQ和N-官能化DHQ，它们在药物和天然产物中很常见。例如，通过酰化和对映选择性硼化，三氟甲基-二氢喹啉(3aa)成功转化为对映异构体硼-四氢喹啉r-6 (92%产率，94% ee)和s-6 (87%产率，95% ee)(图4c)。两种对映体胺化后，可以构建一个新的碳氮键，生成R-7和S-7化合物。对映体S-7的结构与正性肌力药物(S)-903和治疗帕金森病的潜在药物舒马尼罗相似。

(照片来源:自然交流)

通过密度泛函计算研究了反应的详细机理和区域选择性(图7)。确定TS2是区域选择性确定步骤，并且区域选择性由动力学控制。计算的能垒与实验速率常数计算的能垒一致。由此，1，/1，DHQ的产物比被计算为48.6∶1，因此该反应主要产生1，还原产物。从TS1计算的DKIE值与实验值一致(表。1)，这也验证了TS1是由反应的转化确定的过渡状态(TDTS)。

(照片来源:nat.commun .)

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最后，作者提出了反应的可能机理。钴-酰胺络合物(Co-NH)能活化H3N∙BH3生成氢质子(HCO-NH (H))和INT2，在碱性位点的辅助下进行氢转移。作者将实验数据与理论研究相结合，提出了氢-正电子-/氢在后续反应中的渐进机制。C8H7N-H-NH (INT3)的氢键使质子从配体的氨基转移到喹啉的氮原子，并随着电子从金属中心的转移而产生Int4。在氢键和底物氮原子的相互作用下，酰胺基位置不仅有助于质子从NH3部分转移到氮原子，而且有助于氢原子从Co(III)-H转移到位，得到1，还原产物。

(照片来源:nat.commun .)

摘要:山东大学王文广研究小组开发了一种高效的转移氢化方法，将喹啉和杂芳族底物氢化成1，氢化产物。通过钴酰胺的协同作用，H3N∙BH3被用作质子/氢化物源，并且使用等摩尔量的还原剂可以在室温下方便地实现该反应。催化反应表现出广泛的官能团相容性，可以大规模合成1，DHQ。实验和理论研究表明，关键中间体氢质子(HCo-NH(H))通过氢键与底物相互作用，其酰胺位置对质子转移至关重要，从而完成1，氢化过程。

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