寻找新冠“解药”：在 10^60 化合物分子空间，他们用 AI 挖掘潜在药物
最后更新：2020-05-22 10:09:44 手机定位技术交流文章
作者|只是
生产| CSDN(身份证:中国国家新闻网)
医药研发行业有一句“三个十”的话，即发现一种药物需要十几年的时间，花费十几亿美元，最终达到10%的成功率。换句话说，成功开发一种药物需要很长时间和很多钱。
然而，像人工智能这样的新技术的不断出现给了高度科学的药物研究和开发行业一个追求大幅“加速和降低成本”的机会
“药物发现过程可能需要三到五年时间，但现在已经大大缩短到了一到两年。同时，也有助于人们跳出药物研发专家个人经验和能力的局限，全面加快药物研发。”精泰科技的联合创始人兼人工智能总监赖告诉，精泰科技致力于计算机驱动的药物研发。
抗流行病，筛选出38种潜在的药物分子
目前，人工智能在药物研发中的应用涵盖了许多研发环节，包括从目标点发现初始化合物和先导化合物，然后到药物开发和临床实验。
以新冠状病毒的靶向发现为例，我们需要首先找到与病毒上的转录、复制和感染等关键功能相关的蛋白质，然后分析与药物的结合位点以抑制这些功能的实现。通过发现能够有效且稳定地结合这些靶的分子，可以防止病毒的感染和传播，并相应地治疗患者。
寻找候选药物分子并不容易。传统的方法是通过药物化学家的参与，从数百万到数千万的潜在化合物中逐层筛选，做实验来验证抑制病毒活性的有效化合物。然而，通过人工智能生成模型、强化学习和迁移学习，可以根据相应的目标设计出更多样化的分子结构，从而扩大了找到相应分子的可能性，并将最大搜索范围从现有的10 23个化合物分子空扩展到10 60。
这样，从数以百万计的潜在有效的药物样分子中，可以使用人工智能算法对它们的生物活性、溶解度、毒性、稳定性、合成难度以及与人体吸收、分布、代谢和排泄相关的关键性质进行快速和准确的逐层筛选和综合评分评价。
通过高精度的量子物理计算，可以进一步准确预测出100多个综合性能最佳的分子，然后结合药物化学家专家的遴选，确定出几十个最有希望研发成功的候选药物分子，并通过针对性实验进行验证。
由景泰科技人工智能指导的分子文库。其中，蓝色是训练集分子，红色是人工智能随机生成的分子，黄色是强化学习后生成的更理想性质的类药物分子。
1月20日，京泰克季承成立了一个新团队来应对肺炎。根据后来公布的病毒基因序列，进行同源建模，共享获得的关键蛋白模型。他们还通过计算验证了新的冠状病毒比非典病毒具有更强的人际传播能力，并扫描了病毒的可能变异，以帮助后续疫苗、抗体和其他药物的研发。
很快，基于几个关键目标，他们从美国食品和药物管理局列出的3000种药物中筛选出183种潜在活性药物分子，并筛选出10，000多种中药成分分子。后来，通过更精确的量子物理和计算化学方法，他们进一步将范围缩小到38个具有相对理想活性的药物分子，并进入细胞实验阶段，以验证它们对新冠状病毒的抑制作用。
氯喹在细胞实验和临床治疗中对新冠状病毒表现出良好的抑制作用。景泰科技还与广东文胜制药公司合作，研究氯喹抑制新冠状病毒的分子机制，并进行了实验验证。
值得一提的是，他们还在人工智能药物研发平台上进行了生物药物研发的相关算法。目前，他们正在通过研究病毒表面的一些蛋白质来帮助新的冠状抗体和亚单位疫苗做基础研究。
切入晶型预测，确定制药行业的“钉子”
景泰科技不是一家在制药研发行业以人工智能技术起家的人工智能初创公司。
六年前开始创业时，这三位创始人考虑先在制药行业找到“钉子”，而不是用人工智能的锤子找到钉子。"首先确定问题，然后找到解决问题的最佳方法."赖李鹏说。
这与景泰科技三位创始人的技术背景有关。生物化学领域正在等待更快、更准确的研究方法应用于工业。多年来，他们一直从事量子物理和量子化学领域的科学研究，专注于如何更准确地理解和计算原子和分子之间的相互作用。这些科学算法是新材料、生物化学和其他领域科学研究方法创新的源泉。最后，他们决定从药物开发中的晶型预测开始。
什么是晶体形式？从化学结构来看，虽然石墨和金刚石非常不同，但它们本质上是碳原子排列在不同空之间的“晶体形式”。类似地，由于在空之间的结构中旋转角度和排列方式的微小差异，药物分子的每个原子可以产生数千万种晶型，并且有几个甚至几十种真正稳定的晶型，并且它们的药物性质也不同。传统的研究方法依赖于实验性的反复试验。任何遗漏都会给制药企业带来潜在的专利诉讼、临床失败甚至药品召回的风险，从而造成巨大的经济损失。
晶型预测技术可以用准确的预测结果指导实验，从而加快研发，提高成功率。
主要困难之一在于需要预测分子在结晶过程中形成固体结构的所有可能性。赖·李鹏解释说，为了解决这个问题，原子之间的相互作用应该尽可能精确地计算出来，而最适合药物开发的晶体形式应该被锁定在千万种可能性之外。如何优化精度、速度和成本是另一个大问题。计算中将产生100亿甚至1000亿级的高精度结构数据。然而，医药企业在研发上与时间赛跑，对计算精度和计算速度要求很高，需要在可控成本范围内尽快完成计算。否则，它就不能广泛应用于药物研发。
然而，改进计算和预测方法以及加速晶型的研究和开发可以提高药物的安全性，并有助于有效的新药分子成功开发成药物产品并更早到达患者手中。
在确定了痛苦的晶体形态问题后，景泰科技于2014年正式成立。当时，他们手中的“锤子”主要是基于量子物理和量子化学技术，深度学习在行业中不如2016年那样广为人知。
很快，如何思考在这一领域的不断创新，将现有的技术积累与人工智能、机器学习、搜索技术等基础计算方法相结合，进一步突破精度、效率和成本的界限，拓展新的工业应用，成为他们的研究重点。
凭借业界领先的晶型研究算法，景泰科技将其研发重点放在药物发现和药物开发上。前者指的是从药物靶标中发现可能与药物靶标相互作用的分子，而后者侧重于药物固相和后续制剂。
AI辅助，量子物理计算是杀手
基于量子物理和量子化学的计算技术与人工智能的结合是景泰科技最重要的武器。
赖说，计算机辅助药物研发的科学起源是分子间的相互作用。无论是药物结晶、药物制备过程、药物和辅料的选择，都可以理解为量子力学中处理不同原子之间的相互作用。
因此，在他看来，在计算物质之间的相互作用时，基于量子力学的计算方法是最准确的。然而，问题是当量子力学用于实际工程计算时，系统中可能会有大量的原子，而目前的计算力无法支持如此大量的计算。
工业方法是在量子力学方程中引入一些经验估计参数，以简化计算过程。核心是根据专业领域的知识和经验选择正确的参数来简化量子力学方程。
幸运的是，以深度学习为核心的人工智能方法可以更好地估计药物设计和筛选的参数。
景泰科技ID4平台的 AI药物发现流程
在药物筛选阶段，由于分子是由化学键连接的不同原子，从算法的角度来看，它们可以看作是一个有节点和边的图结构。然而，在分子表示法中，由于分子的结构不能直接输入到神经网络中进行训练和学习，所以需要将其投影到一个向量空上，而如何正确地进行将极大地影响模型的性能。
赖李鹏进一步介绍说，在处理蛋白质与小分子的相互作用时，如何选择正确的嵌入是非常重要的，所涉及的建模方法是多种多样的，包括自然语言处理中的顺序模型和情节模型。他们将整合不同的网络架构，以适应需要解决的问题。
在他看来，人工智能和量子计算是相辅相成的。目前，在生物和化学的应用中，人工智能技术本身的精度不够，量子物理计算方法本身的效率也不够。因此，有必要将这两种方法结合起来，使人工智能能够在很大的样本范围内进行快速筛选，提高量子力学计算技术的准确性。
复杂的计算离不开计算力的支持。他们可以通过工程能力调度大量的计算资源，可以同时调度不同的云计算平台，并在很短的时间内部署数百万的核心CPU计算资源。
上述三种底层技术的结合构成了景泰科技最基本的计算。快速和准确是基本技术能力的体现。特别是在晶体形态计算方面，赖说，他们在世界上可能没有竞争对手。
数据也为计算能力提供了基本保证。景泰科技将尽力整合来自不同数据库的公共数据，包括特定项目合作伙伴的实验数据。到目前为止，它已经积累了数千亿的数据。同时，他们还将调用大量计算资源进行高精度计算，积累数百万到数千万的高精度计算数据来训练人工智能模型，从而提高模型的预测精度。然而，因为他们使用的量子物理化学和其他算法能够更好地描述这个问题，所以他们对数据的依赖性相对较低。
赖再次强调，要从底层问题入手，考虑结合不同方法的优势来解决问题。
解决问题是根本，不再是概念的风口浪尖。
近年来，计算能力、数据和各种机器学习框架和算法的出现推动了人工智能在不同行业的登陆和发展。制药公司已经开始重视在制药行业应用新技术的可能性。
面向未来，景泰科技将深化技术层面的方法研究，将量子计算、人工智能方法的技术优势与云计算资源紧密联系起来。此外，他们还计划拓展分子设计技术，探索高能材料等新领域。
赖李鹏说，人工智能技术必须与现有的基本计算技术相结合:人工智能的学习能力和创造力可以为药物发现提供更多的化合物分子来考虑。其次，在药物筛选的早期阶段，可以采用多种计算方法进行综合评价，优先选择性能较好、研发风险较低的分子，降低后期的失败风险和时间成本。然而，仅靠实验无法做到这一点。
在业务层面，与许多扎根于一个或两个领域的企业做一些项目不同，他们希望打造一个全面的平台来支持药物研发，关注解决底层的一些常见问题，并且对特定药物项目的类型没有限制。
景泰的平台结构已经初步形成，他们计划进一步扩大与大型跨国制药公司和创新生物技术公司的合作。目前，景泰科技已与辉瑞等40多家制药公司合作，特别是在晶型研究方面改变了制药公司的新药研发流程。人工智能药物研发平台与创新药物公司合作发现的药物分子已经进入临床前研究阶段。
从行业角度来看，他认为在人工智能的浪潮下，初创公司和制药公司将更加注重数据结构和数据收集，因此未来企业内部和公共领域的数据数量和质量都将大大提高，这将为人工智能的进一步实施和应用提供更好的机会。
然而，无论技术如何更新，赖认为，这个行业应该从问题开始到底。“评估这项技术是否真正解决了制药公司在研发方面的需求非常重要。评价标准是有偿合作。现在，它不在概念的空气中，每个人都应该积极地将技术转化为能够真正解决研发需求的解决方案。”
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